央廣網(wǎng)上海2月21日消息（記者沈梅）國家神經(jīng)疾病醫(yī)學中心、腦功能與腦疾病全國重點實驗室、復旦大學附屬華山醫(yī)院郁金泰團隊通過5年的臨床和基礎研究獲得重大科研突破，在全球首次發(fā)現(xiàn)了帕金森病全新治療靶點FAM171A2，并找到了具有潛在治療作用的小分子化合物。

此次研究發(fā)現(xiàn)的全新治療靶點和開發(fā)藥物有望從疾病早期對帕金森病進行干預，延緩疾病進展，結合現(xiàn)有的對癥治療手段，將會實現(xiàn)帕金森病病因治療與癥狀緩解的雙重突破，造福數(shù)百萬患者。相關研究成果于2月21日在線發(fā)表于國際頂級期刊Science（《科學》）。

相關研究成果在線發(fā)表于Science （央廣網(wǎng)發(fā) 受訪者供圖）

5年鉆研迎來全球首次突破

帕金森病是僅次于阿爾茨海默病的第二常見的神經(jīng)退行性疾病，嚴重影響患者日常生活，致殘率和死亡率較高。據(jù)公開數(shù)據(jù)，全球帕金森病患病人數(shù)預計將從2015年的700萬左右增至2040年的1300萬，我國帕金森病患者總數(shù)約占全球一半。傳統(tǒng)藥物和手術治療都只是針對帕金森病的癥狀進行治療，不能延緩疾病進展。

既往研究發(fā)現(xiàn)，病理性α-突觸核蛋白是帕金森病的關鍵致病蛋白，在病理條件下，正常的α-突觸核蛋白單體會發(fā)生錯誤折疊，并聚集在一起形成纖維，破壞神經(jīng)元的正常功能并導致其死亡。它還會像“種子”一樣播散，入侵鄰近的正常神經(jīng)元，從而出現(xiàn)動作遲緩、靜止性震顫、肌強直等運動癥狀；當傳播到大腦皮層時，會出現(xiàn)記憶力下降等認知障礙癥狀。

郁金泰介紹研究成果 （央廣網(wǎng)記者 沈梅 攝）

郁金泰團隊通過長達5年的潛心鉆研，明確了病理性α-突觸核蛋白在神經(jīng)元間的傳播“導火索”，并發(fā)現(xiàn)了抑制其傳播過程的候選新藥，為帕金森病治療提供了新思路。

研究團隊首先從大規(guī)模人群的全基因組關聯(lián)分析中，發(fā)現(xiàn)FAM171A2是帕金森病風險基因，F(xiàn)AM171A2是一種神經(jīng)元細胞膜蛋白，但其功能此前從未被人研究過。基于帕金森病患者臨床樣本分析，團隊發(fā)現(xiàn)帕金森病患者大腦中FAM171A2蛋白含量增高，且FAM171A2含量越高的患者，其腦內(nèi)病理性α-突觸核蛋白含量也越高。通過一系列體內(nèi)外實驗，研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)元細胞膜上，F(xiàn)AM171A2像“智能識別門”一樣，可選擇性地結合病理性α-突觸核蛋白，并攜帶其進入到神經(jīng)元中，誘導神經(jīng)元內(nèi)單體形式的α-突觸核蛋白發(fā)生錯誤折疊，造成神經(jīng)元死亡和其在神經(jīng)元間的傳播。隨后，研究團隊通過轉基因動物證實，敲除小鼠神經(jīng)元上FAM171A2，可以有效控制小鼠帕金森樣癥狀的進展。

人工智能助力藥物研發(fā)

基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團隊利用人工智能的蛋白結構預測和虛擬篩選技術，從7000余種小分子化合物中成功找到了一種小分子，可有效抑制FAM171A2蛋白和病理性α-突觸核蛋白結合，并抑制多巴胺能神經(jīng)元對該致病蛋白纖維的攝取。

本次研究發(fā)現(xiàn)有望在疾病的臨床前期、前驅期和臨床期通過靶向抑制原創(chuàng)新靶點FAM171A2阻斷病理性α-突觸核蛋白傳播，延緩帕金森病進展。此外，開發(fā)靶向FAM171A2新藥還可補充目前在臨床期改善運動癥狀的補充多巴胺水平的藥物治療、在臨床晚期用腦起搏器的神經(jīng)調(diào)控治療手段，構建更完善的帕金森病標本兼治的治療新體系。

郁金泰教授團隊科研場景 （央廣網(wǎng)發(fā) 受訪者供圖）

這不僅將為數(shù)以百萬計的帕金森病患者帶來福音，更標志著我國生物醫(yī)藥領域在帕金森病的“原創(chuàng)靶點發(fā)現(xiàn)——機制解析——產(chǎn)品開發(fā)”這一全鏈條自主創(chuàng)新道路上實現(xiàn)了具有里程碑意義的重大突破。

《科學》雜志審稿人指出，識別病理性α-突觸核蛋白聚集體的神經(jīng)元受體是帕金森病研究領域的“圣杯”，它能提供阻斷病理傳播并延緩疾病進展的治療方法；該研究探討了一個至關重要且具有重大意義的科學問題，是一項非常有趣、新穎、重要且具有轉化意義的研究。

推進創(chuàng)新帕金森病治療手段

在這一成果基礎上，郁金泰團隊申請了基于干預FAM171A2治療帕金森病的國際專利，并計劃在接下來的幾年內(nèi)，集中力量全面、系統(tǒng)地開展尋找治療帕金森病的小分子藥物、抗體以及基因治療手段的臨床前研發(fā)工作，并進一步將相關成果推向臨床試驗和臨床應用，有望建立全球首個能夠有效阻斷帕金森病進展的創(chuàng)新性治療手段。

此次發(fā)現(xiàn)的蛋白靶點極具創(chuàng)新性，在此之前，學界尚未有關于這一蛋白的任何功能性實驗研究，因此進一步明確該蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)的生理和病理功能，還有望給路易體癡呆、多系統(tǒng)萎縮等其他α-突觸核蛋白疾病，及阿爾茨海默病、額顳葉癡呆等其他神經(jīng)退行性疾病提供新的治療靶點，這也將作為課題組下一步的研究方向。課題組未來的目標是深入研究靶向FAM171A2的策略，對標如PD-1治療癌癥等一系列“諾貝爾獎”級的工作，力爭在治療神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中做出里程碑式的貢獻。

據(jù)介紹，郁金泰長期致力于神經(jīng)退行性疾病的臨床診療和科學研究工作，依托復旦大學AI4S（AI for Science，人工智能驅動的科學研究）助力，以及華山醫(yī)院國家級中心優(yōu)勢資源，與多學科團隊合作構成了一支由神經(jīng)臨床醫(yī)生、人工智能、數(shù)學、腦科學等專家組成的多學科交叉融合創(chuàng)新團隊，已在《細胞》等頂級期刊發(fā)表多篇文章。

復旦大學附屬華山醫(yī)院博士后吳凱敏為本研究第一作者，復旦大學附屬華山醫(yī)院郁金泰、復旦大學腦科學轉化研究院袁鵬、中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心劉聰為本研究共同通訊作者。該研究得到科技創(chuàng)新2030 “腦科學與類腦研究”重大項目、國家自然科學基金、上海市級科技重大專項等經(jīng)費支持。